一場(chǎng)醫(yī)學(xué)界悄然進(jìn)行的細(xì)胞改造實(shí)驗(yàn)，竟為血癌絕癥患者打開(kāi)了一扇通往生存的全新大門(mén)。

當(dāng)急性髓系白血病的診斷書(shū)上出現(xiàn)“復(fù)發(fā)/難治性”這幾個(gè)字時(shí)，對(duì)許多患者來(lái)說(shuō)，幾乎意味著醫(yī)療手段的盡頭。傳統(tǒng)療法已經(jīng)用盡，癌細(xì)胞仍在瘋狂增殖，醫(yī)生們只能眼睜睜看著病魔吞噬生命。

如今，這一殘酷的現(xiàn)實(shí)有望被一項(xiàng)創(chuàng)新療法徹底改寫(xiě)——CD33 CAR-NK療法。

近日，《HemaSphere》期刊上發(fā)表的一項(xiàng)突破性研究結(jié)果顯示：在接受該療法的5名復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病患者中，有4人實(shí)現(xiàn)了微小殘留病灶陰性的完全緩解，有效率高達(dá)80%。

1、絕境求生

醫(yī)學(xué)領(lǐng)域充滿(mǎn)了許多聽(tīng)起來(lái)就令人沮喪的術(shù)語(yǔ)，其中“復(fù)發(fā)/難治性”可能是最讓人絕望的幾個(gè)字之一。在腫瘤治療中，它意味著標(biāo)準(zhǔn)治療方案已經(jīng)失效。

當(dāng)患者被診斷為“復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病”時(shí)，他們面臨的是一條看似沒(méi)有盡頭的黑暗隧道。

這種疾病不僅進(jìn)展迅速，而且一旦對(duì)傳統(tǒng)化療產(chǎn)生耐藥性，患者的生存期往往只有數(shù)月。醫(yī)學(xué)界一直在尋找突破口，但長(zhǎng)期收效甚微。

多年來(lái)，醫(yī)生和科學(xué)家們嘗試了各種方法。造血干細(xì)胞移植曾帶來(lái)希望，但對(duì)許多患者而言，尋找合適配型的供體就像大海撈針。

靶向藥物的出現(xiàn)短暫點(diǎn)燃了希望之火，但狡猾的癌細(xì)胞總能找到逃逸的途徑。這條醫(yī)學(xué)探索之路布滿(mǎn)了坎坷與挫折。

2、CAR-T的困境

當(dāng)CAR-T細(xì)胞療法在B細(xì)胞惡性腫瘤治療中取得驚人成功時(shí)，整個(gè)血液腫瘤學(xué)界都為之振奮。從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞，通過(guò)基因工程為其裝備能夠識(shí)別癌細(xì)胞的嵌合抗原受體。

這些改造后的細(xì)胞猶如被精確編程的微型殺手，一旦輸回患者體內(nèi)，便能精準(zhǔn)追蹤并消滅癌細(xì)胞。在治療某些淋巴瘤和白血病方面，CAR-T創(chuàng)造了前所未有的臨床奇跡。

科學(xué)家們自然地將目光投向了急性髓系白血病，試圖復(fù)制這一成功。理論上完全可行，然而現(xiàn)實(shí)卻給了沉重一擊。

問(wèn)題核心在于靶點(diǎn)的選擇。CAR-T療法中最常用于對(duì)抗急性髓系白血病的靶點(diǎn)是CD33。但這一抗原不僅存在于癌細(xì)胞表面，也大量表達(dá)于正常的造血干細(xì)胞上。

這導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞無(wú)法區(qū)分?jǐn)澄?，在攻擊癌?xì)胞的同時(shí)，也破壞了正常造血系統(tǒng)，造成了持久且嚴(yán)重的骨髓抑制。相當(dāng)于為了消滅一小撮恐怖分子而炸毀了整座城市的基礎(chǔ)設(shè)施。

3、細(xì)胞改造的突破

面對(duì)CAR-T療法在急性髓系白血病治療中的瓶頸，科學(xué)家們決定轉(zhuǎn)換思路：如果T細(xì)胞過(guò)于“暴力”，那么我們是否可以選擇另一種更溫和的免疫細(xì)胞？

這一思考將研究團(tuán)隊(duì)引向了自然殺傷細(xì)胞。與T細(xì)胞不同，NK細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，它們不需要經(jīng)過(guò)復(fù)雜的激活過(guò)程就能識(shí)別并殺死異常細(xì)胞。

NK細(xì)胞的特點(diǎn)是攻擊異常細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常組織相對(duì)溫和。這意味著它們引發(fā)嚴(yán)重免疫副作用的可能性遠(yuǎn)低于CAR-T細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性地將識(shí)別CD33的CAR結(jié)構(gòu)導(dǎo)入NK細(xì)胞，制造出了CD33 CAR-NK細(xì)胞。這相當(dāng)于為一位訓(xùn)練有素的特工配備了最先進(jìn)的追蹤設(shè)備——既保留了NK細(xì)胞的安全性，又增強(qiáng)了其靶向殺傷能力。

4、臨床試驗(yàn)的奇跡

為了驗(yàn)證這一創(chuàng)新療法的安全性和有效性，研究團(tuán)隊(duì)招募了5名復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病患者，這些患者的中位年齡為43歲，骨髓中的腫瘤負(fù)荷中位數(shù)高達(dá)31%，預(yù)后極差。

經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)制備流程，這些經(jīng)過(guò)基因改造的CAR-NK細(xì)胞被輸入患者體內(nèi)。研究人員密切監(jiān)測(cè)著每位患者的反應(yīng)，數(shù)據(jù)記錄顯示的結(jié)果超出了所有人的預(yù)期。

在第28天的評(píng)估中，5名患者中有4人實(shí)現(xiàn)了微小殘留病灶陰性的完全緩解。這一指標(biāo)意味著用最靈敏的檢測(cè)方法也找不到癌細(xì)胞的蹤跡。

“微小殘留病灶陰性”比傳統(tǒng)意義上的“完全緩解”標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格，它預(yù)示著更低的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和更長(zhǎng)的生存期。對(duì)于這些幾乎被判處“醫(yī)療死刑”的患者而言，這一結(jié)果無(wú)異于醫(yī)學(xué)奇跡。

5、治療機(jī)制解析

為什么CAR-NK療法能夠在CAR-T失敗的地方取得成功？這要從兩種免疫細(xì)胞的本質(zhì)差異說(shuō)起。T細(xì)胞一旦被激活，往往會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，有時(shí)甚至?xí)?dǎo)致危及生命的細(xì)胞因子風(fēng)暴。

而NK細(xì)胞則采取了更為溫和的攻擊模式，它們通過(guò)釋放穿孔素和顆粒酶來(lái)誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡，這種殺傷方式更為精確可控，減少了誤傷正常組織的風(fēng)險(xiǎn)。

同時(shí)，NK細(xì)胞還表達(dá)多種抑制性受體，當(dāng)識(shí)別到正常細(xì)胞表面的特定分子時(shí)，這些受體會(huì)啟動(dòng)抑制信號(hào)，避免對(duì)健康組織的攻擊。

此外，CAR-NK療法還繞過(guò)了CAR-T療法中常見(jiàn)的靶點(diǎn)逃逸問(wèn)題。由于CD33在大多數(shù)急性髓系白血病細(xì)胞上廣泛表達(dá)，癌細(xì)胞很難通過(guò)下調(diào)這一抗原來(lái)逃避CAR-NK細(xì)胞的識(shí)別。

6、開(kāi)啟細(xì)胞治療新時(shí)代

CD33 CAR-NK療法的成功不僅僅意味著急性髓系白血病患者多了一個(gè)治療選擇，它可能預(yù)示著整個(gè)細(xì)胞治療領(lǐng)域的新方向。

與CAR-T療法相比，CAR-NK具有多重潛在優(yōu)勢(shì)：安全性更高，副作用更小；NK細(xì)胞可以來(lái)自健康供體，有望實(shí)現(xiàn)“現(xiàn)貨供應(yīng)”，大大降低治療成本和時(shí)間。

目前，全球范圍內(nèi)正在進(jìn)行或計(jì)劃中的CAR-NK臨床試驗(yàn)已超過(guò)80項(xiàng)，靶點(diǎn)涵蓋多種血液腫瘤和實(shí)體瘤。尤其在實(shí)體瘤治療這一CAR-T療法屢屢碰壁的領(lǐng)域，CAR-NK療法被寄予厚望。

這種方法已在胰腺癌、卵巢癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等難治性實(shí)體瘤的臨床前研究中顯示出潛力。NK細(xì)胞能夠更好地浸潤(rùn)腫瘤微環(huán)境，克服免疫抑制屏障。

全球范圍內(nèi)的醫(yī)學(xué)中心正在擴(kuò)大臨床試驗(yàn)規(guī)模，評(píng)估CAR-NK療法在不同類(lèi)型癌癥患者中的效果。一位參與研究的科學(xué)家透露，他們下一步計(jì)劃探索CAR-NK聯(lián)合其他療法的方案，有望進(jìn)一步提升治療效果。

隨著技術(shù)的不斷完善和成本的持續(xù)降低，這項(xiàng)革命性療法將可能成為更多癌癥患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇之一，重新定義那些曾被醫(yī)學(xué)界視為絕癥的疾病的治療前景。

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